Методжект, р-р д/п/к введ., 50мг/мл 0,4мл №1

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Антагонист фолиевой кислоты, цитотоксический препарат — антиметаболит. Конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных), и таким образом ингибирует синтез ДНК.

Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Остается невыясненным, чем обусловлена эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и ревматоидного артрита (в т.ч. ювенильный хронический артрит): его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием. Также не установлено, в какой степени эффективность терапии объясняется вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.

Фармакокинетика

Биодоступность при п/к, в/м и в/в введении имеет близкие значения и составляет почти 100%.

Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

При применении в малых дозах проникает в спинномозговую жидкость в минимальном количестве.

T_1/2 составляет в среднем 6–7 ч и характеризуется высокой вариабельностью (3–17 ч). T_1/2 у пациентов с дополнительным V_d (наличие плеврального выпота, асцита) может увеличиваться до величин, в 4 раза превышающих средние значения.

Около 10% введенной дозы метаболизируется в печени, основной метаболит — 7-гидроксиметотрексат, также обладающий фармакологической активностью. Выводится преимущественно в неизмененном виде почками путем RA и канальцевой секреции.

Около 5–20% метотрексата и 1–5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью (с последующей значительной реабсорбцией в кишечнике).

Выведение препарата у больных с нарушением функции почек значительно замедлено. Нет данных о замедлении выведения метотрексата при недостаточной функции печени.

Показания препарата Методжект^®

ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов;

полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме, не дающих адекватного ответа на терапию НПВП;

тяжелые упорные инвалидизирующие формы псориаза у взрослых пациентов, не отвечающих на обычную терапию, включая фототерапию, PUVA-терапию, терапию ретиноидами;

тяжелые формы псориатического артрита у взрослых пациентов.

Противопоказания

гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата;

печеночная недостаточность (см. «Способ применения и дозы»);

алкоголизм;

выраженная почечная недостаточность (Cl креатинина <20 мл/мин, см. «Способ применения и дозы»);

нарушения кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, выраженная анемия;

тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез, ВИЧ-инфекция;

выраженный иммунодефицит;

язвы ротовой полости;

язвенная болезнь ЖКТ в активной фазе;

одновременная вакцинация живыми вакцинами;

беременность;

период кормления грудью.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

При применении у людей метотрексат проявил тератогенные свойства; сообщалось о вызванной метотрексатом смерти плода, врожденных уродствах.

Ограниченное применение у беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) мальформаций (краниальных, кардиоваскулярных, конечностей). В случаях прерывания терапии метотрексатом перед оплодотворением наблюдалось нормальное течение беременности.

Женщинам во время лечения метотрексатом необходимо воздерживаться от беременности.

В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, должна быть проведена оценка риска побочного воздействия лечения на плод.

Пациентам детородного возраста обоих полов следует применять надежные меры контрацепции в течение лечения препаратом Методжект^® и как минимум в течение 6 мес после его окончания.

Перед началом терапии препаратом Методжект^® у женщин детородного возраста должен быть проведен надежный тест на беременность для исключения возможности проведения лечения у беременных.

Поскольку метотрексат может оказывать генотоксическое действие, женщинам, планирующим беременность, рекомендуется пройти консультацию у специалиста-генетика, причем по возможности еще до начала терапии; мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения.

Метотрексат выделяется с грудным молоком в количествах, опасных для ребенка, поэтому перед началом лечения метотрексатом грудное вскармливание следует прекратить и воздерживаться от него в течение всего курса лечения.

Побочные действия

Наиболее частыми побочными эффектами при применении препарата Методжект^® являются реакции со стороны системы кроветворения и ЖКТ.

Для обозначения частоты эффектов далее применяются следующие градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны ЖКТ: очень часто — стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боль в животе; часто — язвы в полости рта, диарея; нечасто — фарингит, энтерит, рвота, панкреатит; редко — гингивит, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; очень редко — гематемезис, кровотечение из ЖКТ, токсический мегаколон.

Со стороны кожных покровов и придатков кожи: часто — экзантема, эритема, кожный зуд; нечасто — фотосенсибилизация, облысение, увеличение ревматических узлов, васкулит, Herpes zoster, герпетиформные высыпания на коже, крапивница; редко — повышенная пигментация, акне, экхимоз, аллергический васкулит; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), изменения пигментации ногтей, острые паронихии, фурункулез, телеангиэктазия..

Общие реакции и реакции в месте введения: редко — аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, лихорадка, развитие инфекций, сепсис, ухудшение заживления ран, гипогаммаглобулинемия; очень редко — локальные реакции в месте введения: повреждения кожных покровов и окружающих тканей (стерильный абсцесс, липодистрофия).

Нарушения метаболизма: нечасто — прогрессирование сахарного диабета.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, чувство усталости, сонливость; нечасто — головокружение, изменение настроения, депрессия; очень редко — боль, мышечная слабость или парестезия конечностей, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), ухудшение зрения, судороги, менингизм, паралич; частота неизвестна — лейкоэнцефалопатия..

Со стороны органа зрения: редко — конъюнктивит; нарушение зрения; очень редко — ретинопатия.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин); нечасто — цирроз, фиброз и жировое перерождение печени, снижение концентрации сывороточного альбумина; редко — острый гепатит; очень редко — печеночная недостаточность.

Со стороны ССС: редко — перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада, снижение АД, тромбоэмболические осложнения.

Со стороны органов дыхания: часто — пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто сопровождаемые эозинофилией (симптомы потенциально серьезного интерстициального пневмонита — сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка); редко — легочный фиброз, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, дыхательная недостаточность и бронхиальная астма, плевральный выпот.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — лейкопения, анемия, тромбоцитопения; нечасто — панцитопения; очень редко — агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга; частота неизвестна — эозинофилия.

Со стороны мочеполовой и мочевыделительной систем: нечасто — воспаление и изъязвление мочевого пузыря и/или влагалища, нарушение почечной функции, нарушение мочеиспускания; редко — почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса; очень редко — вагинальные выделения, утрата полового влечения, гинекомастия, импотенция, олигоспермия, нарушения менструального цикла; частота неизвестна — протеинурия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто — артралгия, миалгия, остеопороз; частота неизвестна — стрессовый перелом.

Новообразования: очень редко — сообщалось об отдельных случаях развития лимфом, некоторые из которых регрессировали после прекращения терапии метотрексатом. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает риск развития лимфом. Частота и тяжесть побочных эффектов лечения метотрексатом зависит от дозы и частоты применения препарата. Однако тяжелые побочные эффекты могут возникать и при применении метотрексата в низких дозах, поэтому необходимо, чтобы пациенты, применяющие метотрексат, регулярно с короткими интервалами проходили врачебное обследование.

При применении п/к метотрексат показывает хорошую локальную переносимость: при таком способе введения наблюдались лишь умеренные кожные реакции, выраженность которых уменьшалась в процессе проведения терапии.

Взаимодействие

Алкоголь, гепатотоксичные и гематотоксичные лекарственные препараты. Регулярное употребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксичных препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности препарата. За пациентами, применяющими другие гепатотоксичные препараты (в т.ч. лефлуномид), необходимо осуществлять тщательное наблюдение. Это также касается случаев одновременного назначения гематотоксичных препаратов (в т.ч. лефлуномид, азатиоприн, ретиноиды, сульфасалазин), что повышает риск развития гематотоксичности метотрексата.

При одновременном назначении лефлуномида и метотрексата возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности.

При одновременном применении с метотрексатом ретиноидов (в т.ч. ацитретин, этретинат) возрастает риск гепатотоксичности.

Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин, цефалотин, в отдельных случаях могут снижать выведение метотрексата почками, что приводит к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к риску проявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Антибиотики, применяемые внутрь. При применении внутрь такие антибиотики, как тетрациклины, хлорамфеникол, не всасывающиеся антибиотики широкого спектра действия, могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию метотрексата за счет угнетения кишечной флоры или подавления бактериального метаболизма.

Препараты, хорошо связывающиеся с белками плазмы. Метотрексат связывается с белками плазмы, причем связанный метотрексат может замещаться другими препаратами, хорошо связывающимися с белками (в т.ч. салицилаты, гипогликемические препараты, диуретики, сульфонамиды, дифенилгидантоин (фенитоин, дифенин), тетрациклины, хлорамфеникол, аминобензойная кислота, противовоспалительные препараты), что в случае одновременного применения может приводить к усилению токсичности метотрексата.

Пробенецид, слабые органические кислоты, препараты пиразолонового ряда и другие НПВП. Пробенецид, слабые органические кислоты (в т.ч. петлевые диуретики) и препараты пиразолонового ряда (фенилбутазон) могут снижать выведение метотрексата и, соответственно, увеличивать его концентрацию в плазме, что может приводить к увеличению гематологической токсичности. Риск увеличения токсичности возникает при комбинации даже низких доз метотрексата и НПВП или салицилатов.

ЛС, воздействующие на костный мозг. В случае применения препаратов, способных воздействовать (в т.ч. как побочное действие) на костный мозг (в т.ч. сульфонамиды, триметоприм, сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), необходимо учитывать возможность выраженного угнетения кроветворения.

Препараты, способные вызывать дефицит фолатов. Одновременное назначение таких препаратов (в т.ч. сульфонамиды, триметоприм, сульфаметоксазол) может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при дефиците фолиевой кислоты.

Фолатсодержащие ЛС. Витаминные препараты и другие препараты, содержащие фолиевую, фолиниевую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Противоревматические препараты. Как правило, при одновременном применении метотрексата с другими противоревматическими препаратами (в т.ч. препараты золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин) усиление токсического действия метотрексата не наблюдается.

Сульфасалазин. Комбинация метотрексата с сульфасалазином может повышать эффективность метотрексата и, как результат, усиливать побочные эффекты, связанные с подавлением сульфасалазином синтеза фолиевой кислоты. Однако такие побочные эффекты наблюдались лишь в отдельных редких случаях в ходе нескольких исследований.

Меркаптопурин. Метотрексат повышает концентрацию меркаптопурина в плазме, поэтому при одновременном применении метотрексата и меркаптопурина может потребоваться коррекция дозы.

Ингибиторы протонной помпы. При одновременном назначении ингибиторов протонного насоса (в т.ч. омепразол, пантопразол) может изменяться выведение метотрексата. Одновременное применение метотрексата и омепразола приводило к увеличению времени выведения метотрексата. Сообщалось об одном случае снижения выведения метаболита метотрексата — 7-гидроксиметотрексата — что сопровождалось миалгией и тремором, при одновременном применении метотрексата и пантопразола.

Теофиллин. Метотрексат способен снижать клиренс теофиллина. При одновременном назначении метотрексата и теофиллина необходимо контролировать уровень теофиллина в плазме.

Кофеин- и теофиллинсодержащие напитки. Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления в больших количествах напитков, содержащих кофеин и теофиллин (в т.ч. кофе, чай, содержащие кофеин безалкогольные напитки).

Способ применения и дозы

П/к.

Интегрированная в шприц игла предназначена только для п/к введения препарата Методжект^®.

Методжект^® не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения и знакомым со свойствами метотрексата и особенностями его действия.

Препарат предназначен только для однократного применения.

Методжект^® применяют 1 раз в неделю. Пациент должен быть ясно проинформирован об однократном еженедельном режиме введения. Рекомендуется назначить для введения конкретный день недели.

У пациентов с дополнительным V_d (наличие асцита, плеврального выпота) скорость выведения метотрексата из организма снижена. У таких пациентов необходимо особенно тщательно проводить контроль токсичности, снизить дозу препарата, а в некоторых случаях — прервать лечение.

Взрослые пациенты с ревматоидным артритом. Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. В зависимости от активности заболевания и переносимости метотрексата больным доза может быть постепенно увеличена (по 2,5 мг/нед). Максимальная доза при лечении ревматоидного артрита, как правило, не должна превышать 25 мг/нед. При этом повышение дозы метотрексата до величин более 20 мг/нед может сопровождаться существенным увеличением токсичности, в первую очередь  — подавлением функции костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4–8 нед после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа следует начинать постепенное снижение дозы до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Дети до 16 лет с полиартритной формой ювенильного хронического артрита. Рекомендуемая доза составляет 10–15 мг/м ² 1 раз в неделю. В случае недостаточной эффективности лечения доза может быть увеличена вплоть до 20 мг/м² 1 раз в неделю. При увеличении вводимой дозы необходимо увеличить частоту проводимых обследований больного.

Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом должны наблюдаться ревматологом-специалистом по лечению детей и подростков.

Пациенты с псориазом и псориатическим артритом. За неделю до начала лечения рекомендуется ввести парентерально тест-дозу 5–10 мг метотрексата для выявления возможных реакций непереносимости.

Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю. Дозу следует постепенно увеличить, при этом максимальная доза не должна превышать 25 мг/нед метотрексата. Применение доз свыше 20 мг/нед может сопровождаться значительным увеличением токсичности, в первую очередь подавлением функции костного мозга.

Ответ на лечение обычно наступает через 2–6 нед после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа доза должна быть постепенно снижена до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

В исключительных случаях, когда это клинически оправдано, могут применяться дозы свыше 25 мг, однако при всех случаях не более 30 мг/нед ввиду резкого увеличения токсичности.

Особые группы пациентов

Дети. Использование препарата Методжект^® у детей до 3 лет не рекомендовано из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности использования препарата у этой группы пациентов.

Почечная недостаточность. Методжект^® должен применяться с осторожностью. Дозу, в зависимости от значения Cl креатинина, следует скорректировать в соответствии со следующей таблицей.

Передозировка

Симптомы: токсическое действие метотрексата в основном проявляется со стороны системы кроветворения.

Лечение: специфическим антидотом, нейтрализующим токсическое действие метотрексата, является фолиниевая кислота. При случайной передозировке в течение первого часа после введения метотрексата (по возможности немедленно) должна быть введена в/в или в/м доза специфического антидота — препаратов фолиниевой кислоты (кальция фолинат), равная или превышающая дозу метотрексата. Далее по мере необходимости введение препаратов фолиниевой кислоты должно быть продолжено до достижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10^-7 моль/л.

В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи. Гемодиализ и перитонеальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.

Особые указания

Специальные меры предосторожности при обращении с препаратом Методжект^® и уничтожении неиспользованного препарата

Метотрексат цитотоксичен, поэтому при обращении с препаратом Методжект^® необходимо соблюдать осторожность и следовать правилам обращения с цитотоксическими препаратами.

Следует избегать контакта препарата с кожными покровами и слизистыми оболочками за исключением момента проведения инъекции. В случае контакта соответствующие участки кожи и слизистых должны быть немедленно промыты большим количеством воды, участки кожи после этого — водой с мылом.

При случайном проливании препарата необходимо собрать пролившийся раствор одноразовой впитывающей салфеткой, затем обработать контактировавшую с ним поверхность моющим средством и протереть одноразовой влажной тряпкой, после чего следует тщательно вымыть руки с мылом.

Препарат предназначен только для однократного использования.

Неиспользованный препарат и использованные материалы должны быть утилизированы в соответствии с правилами обращения с цитотоксическими препаратами.

Применение препарата Методжект^® у детей. Использование препарата Методжект^® у детей до 3 лет не рекомендовано из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности использования препарата у этой группы пациентов.

Особенности применения препарата у детей до 16 лет приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом должны наблюдаться ревматологом-специалистом по лечению детей и подростков.

Особенности применения у пациентов, имеющих хронические заболевания описаны в разделе «Способ применения и дозы».

Влияние на способность управлять транспортными средствами и использовать механизмы. Метотрексат способен оказывать влияние на ЦНС (вызывая такие симптомы, как ощущение усталости, сонливость, головокружение) и таким образом отрицательно влиять на способность управлять автомобилем, использовать механизмы и выполнять другие действия, требующие быстроты психомоторных реакций.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Методжект^®

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Методжект^®

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.